Una cicatrice svela la mutazione HRD
Una cicatrice svela la mutazione HRD
Da anni sappiamo che la maggior parte dei tumori è causato da difetti nel sistema di riparazione del DNA (DDR). Questi difetti permettono alle cellule tumorali di crescere e di proliferare. In altre parole, se il DDR non funziona, la cellula è più facilitata nel suo percorso di trasformazione neoplastica.
Ma questi difetti nei sistemi di riparazione del DNA possono anche essere sfruttati dal punto di vista terapeutico, come hanno dimostrato le più recenti ricerche. Nei tumori ovarici, principalmente nei sierosi ad alto grado, gli studi clinici hanno dimostrato che le pazienti con difetti congeniti nei geni BRCA1 e BRCA2 avevano una ottima sensibilità al platino e ai PARP inibitori. Ma come individuarle? La risposta è venuta dal test genetico BRCA che ha permesso di selezionare le pazienti BRCA mutate che avrebbero giovato della terapia.
Studi successivi hanno dimostrato che nei tumori ovarici sierosi ad alto grado, i difetti nei geni che fanno parte del meccanismo di HR sono molto frequenti e che circa il 50% delle pazienti ha un tumore ovarico con questo tipo di alterazione (definite pazienti HRD, dall’inglese “HR defective”).
Ma come intercettare l’alterazione HRD in modo da capire quali pazienti possono beneficiare della terapia con PARP inibitori e quali no? A questa domanda hanno risposto gli studi condotti negli anni più recenti. I ricercatori hanno dimostrato che se durante il suo percorso di trasformazione neoplastica la cellula ha avuto un difetto nel pathway HR, allora resta nel suo genoma un marchio indelebile, detto cicatrice genomica (“genomic scar”) che può essere rilevata attraverso un’analisi del suo DNA e la presenza di questa cicatrice rende la paziente eleggibile per la terapia in prima linea con PARP inibitori.
Questa risposta è stata confermata dai brillanti risultati ottenuti negli studi clinici sull’utilizzo dei PARP inibitori nelle pazienti selezionate in base alla cicatrice genomica.
Ciò fa ritenere che nei prossimi anni questa caratteristica biologica dei tumori acquisterà un ruolo sempre maggiore dal punto di vista terapeutico, aiutando i clinici a predire quali pazienti sono eleggibili per la terapia con i PARP inibitori e quali pazienti sarebbe più opportuno trattare con altri protocolli terapeutici.